| Handelsnamen | Taxotere, Docecad andere | ||
|---|---|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Monographie | ||
| MedlinePlus | a696031 | ||
| Lizenzdaten | |||
| Schwangerschaft Kategorie | |||
| Wege der Verwaltung | IV | ||
| ATC-Code | |||
| Rechtsstatus | |||
| Rechtsstatus |
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| Pharmakokinetische Daten | |||
| Bioverfügbarkeit | NA | ||
| Proteinbindung | > 98% | ||
| Metabolismus | Leber | ||
| Eliminationshalbwertszeit [199009] | |||
| Ausscheidung | Biliare | ||
| Identifikatoren | |||
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| CAS-Nummer | |||
| PubChem CID | |||
| IUPHAR / BPS | |||
| KEGG | |||
| ChEBI | |||
| ChEMBL | |||
| ECHA-InfoCard | 100.129.246  | ||
| geändert werden | C 43 H 53 N O 14 [1965] 9007] Molmasse | 807,879 g / mol | |
| 3D-Modell (JSmol) | |||
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 (Was ist das?) (Verify) | |||
Docetaxel ( DTX oder ] DXL ), verkauft unter dem b rand name Taxotere ist ein Chemotherapeutikum, das zur Behandlung verschiedener Krebsarten verwendet wird. [1] Dazu gehören Brustkrebs, Kopf- und Halskrebs, Magenkrebs, Prostatakrebs und nicht kleinzellige Erkrankungen Lungenkrebs. [2] Es kann allein oder zusammen mit anderen Chemotherapeutika verwendet werden. [1] Es wird durch langsame Injektion in eine Vene verabreicht. [1]
Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen Haarausfall, niedrige Blutzellenwerte, Taubheit, Kurzatmigkeit Atemnot, Erbrechen und Muskelschmerzen. [1] Weitere schwere Nebenwirkungen sind allergische Reaktionen und zukünftige Krebserkrankungen. [1] Nebenwirkungen treten häufiger bei Menschen mit Leberproblemen auf. [1] Die Anwendung während der Schwangerschaft kann das Baby schädigen. [19659075] Docetaxel gehört zur Familie der Taxane. [3] Es funktioniert, indem es die normale Funktion von Mikrotubuli unterbricht und dadurch die Zellteilung stoppt. [1]
Docetaxel wurde 1986 patentiert und 1995 für den medizinischen Gebrauch zugelassen. [4] Es ist am der Weltgesundheitsorganisation Liste der wichtigsten Arzneimittel, die wirksamsten und sichersten Arzneimittel, die in einem Gesundheitssystem benötigt werden. [5] Docetaxel ist als Generikum erhältlich. [1] Die Großhandelskosten in den Entwicklungsländern belaufen sich auf 15,53 bis 15,53 EUR US $ 87,37 pro 80 mg Durchstechflasche. [6] Diese Dosis im Vereinigten Königreich kostet den NHS etwa 454,53 £. [3]
Medizinische Anwendungen [
Docetaxel wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten verwendet, einschließlich Brust-, Lungen-, Prostata-, Magen-, Kopf- und Halskrebs sowie Eierstockkrebs. [7] Klinische Daten haben gezeigt, dass Docetaxel vorliegt zytotoxische Aktivität gegen Brust-, Darm-, Lungen-, Eierstock-, Prostata-, Leber-, Nieren-, Magen-, Kopf- und Halskrebs sowie Melanom. [8] Bei hormonrefraktärem Prostatakrebs verbessert Docetaxel die Lebenserwartung und die Lebensqualität insgesamt. [9]
Das Optimum Die Dosierung von Taxanen ist nach wie vor unbestätigt, die meisten Studien sehen jedoch einen signifikanten Mortalitätsvorteil nach einem dreiwöchigen oder einem einwöchigen Verabreichungszeitplan. In einem Artikel aus der Zeitschrift Current Clinical Pharmacology aus dem Jahr 2010 heißt es: "Die wöchentliche Verabreichung hat sich als optimaler Zeitplan herausgestellt", heißt es in der offiziellen Docetaxel-Packungsbeilage, die Verabreichung alle drei Wochen vorzunehmen ] Die Behandlung mit Docetaxel erhöht die Überlebenszeit bei Patienten mit bestimmten Krebsarten. [11][8][12] Während in einigen klinischen Studien die mittlere Überlebenszeit um etwa drei Monate erhöht wird, ist der Überlebenszeitraum groß. [13] Viele Menschen überleben darüber hinaus Nach fünfjähriger Behandlung mit Docetaxel ist es jedoch schwierig, diese Ergebnisse direkt der Behandlung mit Docetaxel zuzuordnen. [14] Die Verbesserung der mittleren Überlebenszeit und des Ansprechen darauf deutet darauf hin, dass Docetaxel die metastasierende Krebsprogression verlangsamt und zu einem krankheitsfreien Überleben führen kann. [13][14][15] Conjunctive Die Behandlung von Prednison mit Docetaxel führt nachweislich zu einer verbesserten Überlebensrate sowie einer verbesserten Lebensqualität und einer Verringerung der Schmerzen Im Vergleich zu Behandlungen mit Mitoxantron. [14]
Neben der Hemmung der Mitose hat sich gezeigt, dass Docetaxel zur Phosphorylierung des Onkoproteins bcl-2 führt, was zur Apoptose von Krebszellen führt, die zuvor den apoptotischen Induktionsmechanismus blockiert hatten. führt zu einer Tumorregression. [8] Bei Mäusen wurden verstärkte Wirkungen der Strahlentherapie in Kombination mit Docetaxel beobachtet. [8] Es wurde auch gefunden, dass Docetaxel eine größere zelluläre Aufnahme hat und länger intrazellulär erhalten bleibt als Paclitaxel, so dass die Behandlung mit Docetaxel wirksam ist eine geringere Dosis, die zu weniger und weniger schweren Nebenwirkungen führt. [16]
Brustkrebs [ edit ]
Docetaxel und Paclitaxel haben eine vergleichbare Wirksamkeit, metastasierter Brustkrebs, Paclitaxel hat jedoch weniger schwerwiegende Nebenwirkungen. [17] Des Weiteren wurde festgestellt, dass Docetaxel über verschiedene Mechanismen zur zellulären Medikamentenresistenz anfällig ist. [18]
Monitoring and Kombination mit anderen Medikamenten [ edit ]
Docetaxel wird alle drei Wochen über eine zehnstündige Infusion über zehn oder mehr Zyklen verabreicht. [13] Die Behandlung erfolgt unter der Aufsicht eines Onkologen. Um das Fortschreiten der Tumorzellen, das Ansprechen, die Nebenwirkungen und die Toxizität zu verfolgen, ist eine strikte Überwachung der Blutzellenzahl, der Leberfunktion, der Serumelektrolyte, des Serumkreatinins, der Herzfunktion und der Flüssigkeitsretention erforderlich, damit die Behandlung gegebenenfalls modifiziert oder beendet werden kann. [19659107] Vor jeder Verabreichung von Docetaxel wird eine Prämedikation mit Kortikosteroiden empfohlen, um Flüssigkeitsansammlungen und Überempfindlichkeitsreaktionen zu reduzieren. [13] Andere Medikamente werden häufig verabreicht, um die Schmerztherapie und andere Symptome zu unterstützen. Die Behandlung von Brustkrebs mit Doxorubicin und Cyclophosphamid wird durch eine adjuvante Behandlung mit Docetaxel verstärkt. Docetaxel wird auch in Kombination mit Capecitabine, einem Inhibitor der DNA-Synthese, verwendet. [20]
Nebenwirkungen edit
Docetaxel ist ein zytotoxisches Chemotherapeutikum. [8][21] Wie bei Bei allen Chemotherapien sind Nebenwirkungen häufig und viele Nebenwirkungen sind dokumentiert. [13][15] Da Docetaxel ein zellzyklusspezifischer Wirkstoff ist, ist es für alle sich teilenden Zellen im Körper zytotoxisch. [22] Dies schließt auch Tumorzellen ein B. Haarfollikel, Knochenmark und andere Keimzellen. Aus diesem Grund treten häufige Nebenwirkungen der Chemotherapie wie Haarausfall auf; Manchmal kann dies dauerhaft sein. Der Nordwesten Frankreichs führt eine Umfrage durch, um festzustellen, wie viele Menschen auf diese Weise betroffen sind. Unabhängige Studien belegen, dass es bis zu 6,3% betragen konnte, womit es in die Kategorie "häufig und häufig" eingestuft wird. [22]
Zu den hämatologischen Nebenwirkungen zählen Neutropenie (95,5%), Anämie (90,4%), fieberhafte Neutropenie (11,0%) und Thrombozytopenie (8,0%). [13][15] Todesfälle aufgrund von Toxizität machten 1,7% der 2045 Patienten aus, und die Inzidenz war bei Patienten mit erhöhten Leberwerte im Ausgangswert (Leberfunktionsstörung) erhöht (9,8%). [13][15]
Beobachtungen schwerer Nebenwirkungen Effekte in den obigen 40 Phase II- und Phase III-Studien wurden ebenfalls aufgezeichnet.
Viele weitere Nebenwirkungen wurden für die konjunktive und adjuvante Behandlung mit Docetaxel sowie für seltene Ereignisse nach dem Inverkehrbringen berichtet. [13]
Kontraindikationen und Patientenfaktoren
Docetaxel ist kontraindiziert für die Anwendung bei Patienten mit einer Grundlinien-Neutrophilenzahl von weniger als 1500 Zellen / µl, schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen auf Docetaxel oder Polysorbat 80 in der Vorgeschichte, schwere Leberfunktionsstörung und schwangere oder stillende Frauen. [13] [13] [13] [15]
Nebenwirkungen treten bei Patienten ab 65 Jahren häufiger auf, die Dosierung nimmt jedoch in der Regel nicht ab. [13][19] Man nimmt an, dass Nierenversagen kein signifikanter Faktor für die Dosisanpassung von Docetaxel ist. [19] Patienten mit Leberinsuffizienz, die zu einem Serum-Bilirubinwert führen, der über der Obergrenze des Normalwerts (ULN) liegt, sollten nicht mit Docetaxel behandelt werden, obwohl dies keine Kontraindikation ist. Bei Menschen, die nach einer Docetaxel-Exposition Grad 3 oder 4 Diarrhoe entwickeln, sollte die Dosierung um 20% gesenkt werden. Die Hepatotoxizität, die durch Leberenzyme definiert wird, liegt über dem fünffachen der ULN-Werte und die Palmer-Planter-Toxizität Grad 2. [19] [19] [19]
Pädiatrische Studien mit Docetaxel waren begrenzt, und die Sicherheit der Anwendung bei Patienten unter 16 Jahren ist nicht belegt. [12][19]
Schwangerschaft [ edit
Basierend auf dem begrenzte Daten verfügbar, scheint Docetaxel während der Schwangerschaft sicher zu sein, wenn es während des zweiten und dritten Trimesters verabreicht wird; Mütterliche und fetale Risiken sollten jedoch gegen den Nutzen abgewogen werden, um die geeignete Vorgehensweise festzulegen. [23][24]
Wie bei allen Chemotherapeutika verursacht Docetaxel, das an trächtige Tiere verabreicht wird, eine Vielzahl von embryofetalen Toxizitäten, einschließlich des Todes, wenn es während des Zeitraums der Organogenese verabreicht wird . Es gibt jedoch keine ausreichenden Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Mutter und Kind auf den Menschen. Ein kleiner systematischer Review, der die Anwendung von Taxanen zur Behandlung von Brustkrebs in der Schwangerschaft untersuchte, zeigte, dass von 19 Patienten nur drei angeborene Missbildungen auftraten. [25] Zwei Fälle von zerebraler Ventrikulomegalie, die in der Studie beobachtet wurden, wurden vor der Verabreichung einer Chemotherapie dokumentiert , was auf eine alternative Ursache für angeborene Missbildungen schließen lässt. Der dritte Fall betraf die Pylorusstenose bei einem Säugling, dessen Mutter ein Kombinationsschema aus Docetaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Paclitaxel erhielt; Da der Fötus im Uterus mehreren Medikamenten ausgesetzt war, ist es schwierig, Docetaxel als ursächlichen teratogenen Wirkstoff zu identifizieren. [25] Weitere Studien sind erforderlich, um die Sicherheit von Docetaxel in der Schwangerschaft besser einschätzen und die geeignete Dosierung bei Schwangeren bestimmen zu können.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten [ edit ]
Arzneimittelwechselwirkungen können das Ergebnis einer veränderten Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik aufgrund eines der beteiligten Arzneimittel sein. [12] Cisplatin, Dexamethason, Doxorubicin, Etopo und Vinblastin sind alle potenziell zusammen mit Docetaxel verabreicht worden und modifizierten die Docetaxel-Plasmabindung in Phase-II-Studien nicht. [26] Es ist bekannt, dass Cisplatin eine komplexe Wechselwirkung mit einigen CYPs hat und in einigen Fällen gezeigt hat, dass es die Docetaxel-Clearance um bis zu reduziert 25%. [12] Antikonvulsiva induzieren einige für Docetaxel relevante Stoffwechselwege. CYP450 und CYP3A zeigen eine erhöhte Expression als Reaktion auf die Verwendung von Antikonvulsiva, und der Metabolismus des Docetaxel-Metaboliten M4 wird von diesen CYPs verarbeitet. Ein entsprechender Anstieg der Clearance von M4 um 25% wird bei Patienten beobachtet, die Phenytoin und Phenobarbital, übliche Antikonvulsiva, einnehmen. [12]
| Arzneimittel, das mit Docetaxel interagiert | Nebenwirkungen durch Interaktion |
|---|---|
| Cisplatin | Erhöhtes Risiko einer verzögerten Neuropathie |
| Cyclosporin, Dalfopristin, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Quinupristin, Terfenadin, Troleandomycin | Erhöhtes Risiko für Docetaxel-Toxizität, einschließlich einiger oder aller der folgenden Faktoren: Anämie, Leukopoenie, Thrombozytopenie, Fieber, Durchfall |
| Doxorubicinhydrochlorid | Cholestatischer Gelbsucht und pseudomembranöse Kolitis |
| Doxorubicinhydrochlorid-Liposom | Erhöhte Doxorubicin-Exposition |
| Impfungen für Bacillus von Calmette und Guerin, Masern, Mumps, Poliovirus, Rotavirus, Röteln, Pocken, Typhus, Varizellen, Gelbfieber | Erhöhtes Infektionsrisiko durch Lebendimpfstoff |
| Thalidomid | Erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien |
Erythromycin, Ketoconazol und Cyclosporin sind CYP3A4-Inhibitoren und hemmen daher den Stoffwechselweg von Docetaxel. [12] Bei Verwendung mit Antikonvulsiva, die CYP3A4 induzieren, kann eine erhöhte Dosis von Docetaxel erforderlich sein.
Eine Vorbehandlung mit Corticosteroiden wurde zur Verringerung von Überempfindlichkeitsreaktionen und Ödemen als Reaktion auf Docetaxel verwendet und hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Docetaxel gezeigt. [12] Die Wirksamkeit von Docetaxel wurde durch die Behandlung mit oralem Capecitabin und danach verbessert Nach 27 Monaten wurde der Überlebensvorteil bestätigt. [8] Doxorubicin wurde in einer Studie mit 24 Patienten mit Docetaxel kombiniert und führte zu einer um 50 bis 70% erhöhten AUC von Docetaxel, was darauf hindeutet, dass Doxorubicin die Disposition von Docetaxel beeinflussen kann. [12] Es wurde auch gezeigt, dass Etoposid die Docetaxel-Clearance verringert, obwohl die Patientenzahlen für diese Beobachtung niedrig waren. [12] [19659120] Prednison, das mit Docetaxel verabreicht wurde, führte bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom zu einer Verbesserung des Überlebens, der Lebensqualität und der Schmerzbehandlung. [14]
Chemistry [ edit
Docetaxel gehört zur Chemotherapie Drogenklasse; Taxan und ist ein halbsynthetisches Analogon von Paclitaxel (Taxol), einem Extrakt aus der Rinde der seltenen pazifischen Eibe, Taxus brevifolia . [12] Aufgrund der Knappheit von Paclitaxel wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt Dies führt zur Formulierung von Docetaxel - einem veresterten Produkt von 10-Deacetyl-Baccatin III, das aus den erneuerbaren und besser verfügbaren Blättern der europäischen Eibe gewonnen wird.
Docetaxel unterscheidet sich in seiner chemischen Struktur an zwei Stellen von Paclitaxel. Es hat eine funktionelle Hydroxylgruppe an Kohlenstoff 10, während Paclitaxel einen Acetatester aufweist und ein tert-Butylcarbamatester an der Phenylpropionat-Seitenkette anstelle des Benzamids in Paclitaxel vorhanden ist. Die Änderung der funktionellen Gruppe von Kohlenstoff 10 bewirkt, dass Docetaxel wasserlöslicher ist als Paclitaxel. [12]
Formulierungen und Zusammensetzungen [ edit ]
Docetaxel ist ein weißes Pulver und ist der aktive Bestandteil 20 mg und 80 mg Taxotere-Einzeldosisfläschchen mit konzentriertem wasserfreiem Docetaxel in Polysorbat 80. [12][13] Die Lösung ist ein klares Braungelb, das 40 mg Docetaxel und 1040 mg Polysorbat 80 pro ml enthält. [13] 20 mg Taxotere werden in verteilt Ein Blisterkarton, der eine Durchstechflasche mit einer Einzeldosis Taxotere (Docetaxel) enthält, in 0,5 ml sterilem, pyrogenfreiem wasserfreiem Polysorbat 80, und eine Taxotere-Durchstechflasche mit einer Einzeldosis, die 1,5 ml 13% Ethanol in Kochsalzlösung enthält, wird in einem 250 ml-Gemisch verdünnt Infusionsbeutel mit 0,9% Natriumchlorid oder 5% Glukose zur Verabreichung. [13] 80 mg Taxotere wird identisch geliefert, jedoch mit 2,0 ml Polysorbat 80 und 6,0 ml 13% Ethanol in Kochsalzlösung. Die Docetaxel- und Lösungsmittelfläschchen werden zu einer Lösung von 10 mg / ml vereinigt und die erforderliche Dosis wird aus dieser Lösung entnommen. Die Fläschchen haben eine Überfüllung, um Flüssigkeitsverluste bei der Herstellung, das Schäumen, die Haftung an den Fläschchenwänden und das Totvolumen auszugleichen. 20-mg-Durchstechflaschen können 24 Monate unter 25 ° C vor Licht und 80-mg-Durchstechflaschen für 26 Monate unter den gleichen Bedingungen gelagert werden. [13]
Kürzlich hat Sanofi die Zulassung für eine Durchstechflasche erhalten Zitat erforderlich Mit dieser Ein-Flaschen-Formulierung wird die Herstellung der Infusionslösung vereinfacht, indem der erste Verdünnungsschritt eliminiert wird.
Die Formulierungen mit zwei und zwei Durchstechflaschen enthalten den gleichen Wirkstoff, Docetaxel-Trihydrat und die gleichen Hilfsstoffe (Ethanol, Polysorbat 80 und Zitronensäure).
Die Einfläschchenformulierung wird als wässrige intravenöse Lösung verabreicht, die den gleichen Wirkstoff in der gleichen Konzentration wie die bereits zugelassene Zweifläschchenformulierung enthält. In der Infusionslösung beider Formulierungen sind derselbe Grad, die gleiche Qualität und Menge an Polysorbat 80 enthalten. Der einzige Unterschied zwischen diesen beiden Formulierungen ist die Ethanolmenge.
Aktive Regionen [ edit ]
Zur Erklärung der Bindung von Docetaxel an β-Tubulin wurde ein Modell vorgeschlagen, das auf der Dichte der Elektronenkristallographie und der Kernresonanz-Kernresonanz beruht. [27] In Bei diesem T-förmigen / Schmetterlingsmodell besteht eine tiefe hydrophobe Spalte in der Nähe der Oberfläche des β-Tubulins, wo drei potentielle Wasserstoffbrückenbindungen und mehrere hydrophobe Kontakte an Docetaxel binden. Die hydrophoben Taschenwände enthalten die Helices H1, H6, H7 und eine Schleife zwischen H6 und H7, die hydrophobe Wechselwirkungen mit dem 3'-Benzamido-Phenyl, 3'-Phenyl und dem 2-Benzoyl-Phenyl von Docetaxel bilden. 3'-Phenyl hat auch Kontakt mit den β-Blättern B8 und B10. Das C-8-Methyl von Docetaxel weist Van-der-Waals-Wechselwirkungen mit zwei Resten, Thr-276 und Gln-281, in der Nähe des C-terminalen Endes von β-Tubulin auf. Docetaxels O-21 erfährt eine elektrostatische Anziehungskraft auf Thr-276, und die Methylgruppe von C-12 hat Nähe zu Leu-371 in der Schleife zwischen B9 und B10. [27]
Pharmacokinetics [
Absorption und Verteilung [ edit ]
Es wurde festgestellt, dass die orale Bioverfügbarkeit für sich alleine 8% ± 6% beträgt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cyclosporin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit auf 90% ± 44%. [19] In der Praxis wird Docetaxel nur zur Erhöhung der Dosisgenauigkeit intravenös verabreicht. [12][13][15][28] Die Beurteilung der Pharmakokinetik von Docetaxel in klinischen Studien der Phasen II und III erfolgte mit 100 mg / m² Dosierungen über eine Stunde Infusionen alle drei Wochen. [12]
Es wurde gezeigt, dass Docetaxel bei 37 ° C und pH 7,4 zu mehr als 98% Plasmaprotein gebunden ist [26] Die Plasmaproteinbindung von Docetaxel umfasst Lipoproteine, alpha1-Säureglykoprotein und Albumin. Alpha1-Säureglycoprotein ist das intervariabelste dieser Proteine, insbesondere bei Krebspatienten, und damit die Hauptdeterminante für die Plasmabindungsvariabilität von Docetaxel. [26] Docetaxel interagierte nur wenig mit Erythrozyten und war vom Polysorbat 80 in seinem Speichermedium nicht betroffen. [12][26] Polysorbat 80 kann die Ursache für Überempfindlichkeitsgründe in Taxanen sein, wie kürzlich durchgeführte Studien gezeigt haben. [29] [30]
Das Konzentrations-Zeit-Profil von Docetaxel stimmte mit überein ein pharmakokinetisches Drei-Kompartiment-Modell. [12][13] Ein anfänglicher relativ schneller Rückgang mit einer α-Halbwertszeit von durchschnittlich 4,5 Minuten ist repräsentativ für die Verteilung der peripheren Kompartimente aus dem Systemkreislauf. Eine ß-Halbwertszeit von durchschnittlich 38,3 Minuten und eine relativ langsame γ-Halbwertszeit von durchschnittlich 12,2 Stunden stellen den langsamen Ausfluß von Docetaxel aus dem peripheren Kompartiment dar. [12] [13] [13] [33]
Die Verabreichung einer Dosis von 100 mg / m² über eine einstündige Infusion ergab eine mittlere Gesamtkörperclearance von 21 l / h / m² und ein mittleres Verteilungsvolumen im Steady State von 73,8 l / m² oder 123 l, bezogen auf den mittleren BSA-Wert (Körperoberfläche) von 1,68 m². [12][13] Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve hatte einen Mittelwert von 2,8 mg / h. [12] Die Cmax von Docetaxel betrug 4,15 ± 1,35 mg / L. [31] Eine erhöhte Dosis führte zu einer linearen Vergrößerung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, sodass die Dosis direkt proportional zur Plasmakonzentration ist. [12]
Metabolismus und Ausscheidung [ edit ]
Docetaxel wird hauptsächlich in der Leber von den CYP3A4- und CYP3A5-Unterfamilien von Isoenzymen des Cytochroms P450 metabolisiert. [19659200] Der Metabolismus ist hauptsächlich oxidativ und befindet sich an der tert-Butylpropionat-Seitenkette. Daraus entsteht zunächst ein Alkohol-Docetaxel (M2), das anschließend zu drei weiteren Metaboliten (M1, M3 und M4) cyclisiert wird. [32] M1 und M3 sind zwei Diastereomere Hydroxyoxazolidinone und M4 ist ein Oxazolidindion. Phase-II-Studien mit 577 Patienten zeigten, dass die Docetaxel-Clearance mit der Körperoberfläche und den Plasmaspiegeln von Leberenzym und alpha1-saurem Glycoprotein zusammenhängt. [26] Das folgende Modell repräsentiert die Docetaxel-Clearance beim Menschen:
CL = BSA · (22,1 - 3,55 · AAG - 0,095 · AGE + 0,2245 · ALB) · (1 - 0,334 · HEP12)
wobei CL die Gesamtkörperfreiheit (L / h) und BSA die gesamte Körperoberfläche ist Fläche (m²) repräsentieren AAG und ALB alpha1-Säureglykoprotein- und Albumin-Plasmakonzentrationen (g / l), und AGE ist das Alter der Patienten (Jahre). [12] HEP12 stellt ein Maß für die Leberfunktionsstörung dar und beeinflusst die Clearance von Docetaxel. Dieses endgültige Modell machte einen bescheidenen Anteil der Patienten aus und identifizierte die Mehrheit der Patienten, die vom Modell abweichen (Populationsmittelwert von CL = 35,6 l / h) als Leberfunktionsstörung, was die Leberfunktion als unvorhersehbaren Faktor in Bezug auf die Clearance-Variabilität bezeichnet. [12]
Patienten mit signifikanter Leberfunktionsstörung hatten eine Abnahme der Docetaxel-Clearance um etwa 30% und hatten auch ein höheres Risiko einer Toxizitätsvergiftung durch die Behandlung mit Docetaxel. [12] Die Clearance der Bevölkerung ist gezeigt worden Pharmakokinetikstudien nehmen mit dem Alter signifikant ab, erhöhen die Konzentration von Alpha1-Säureglycoprotein und Albumin und verringern die Körperoberfläche [12]
Es ist unwahrscheinlich, dass eine Nierenfunktionsstörung den Metabolismus oder die Ausscheidung von Docetaxel beeinflusst, da die renale Ausscheidung geringer ist 5% der Elimination. [12] Zur Anwendung von Docetaxel bei Kindern mit einer Dosierung zwischen 55 und 75 mg / m² liegen begrenzte Daten vor. Es wurden zwei pädiatrische Studien durchgeführt, die eine mittlere Clearance von 33 L / h / m² und Konzentrationszeitprofile zeigen, die am besten für ein zweigeteiltes Verteilungs- und Eliminierungsmodell geeignet sind. Die mittlere Verteilungshalbwertszeit betrug 0,09 Stunden und die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,4 Stunden in pädiatrischen Studien. [19459200[12]
Die Bioverteilung von 14C-markiertem Docetaxel zeigte bei drei Patienten den Großteil des Arzneimittels metabolisiert und in der Galle mit den Fäzes ausgeschieden. [12] Von dem verabreichten radioaktiv markierten Docetaxel wurden 80% über sieben Tage mit 5% im Urin ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass die Ausscheidung von Docetaxel im Urin minimal ist. Speichel trug zu einer minimalen Ausscheidung bei, und es wurde keine Ausscheidung über pulmonale Mittel nachgewiesen. [12] Die terminale Halbwertszeit von Docetaxel wurde im Gegensatz zu der klinisch angegebenen terminalen Halbwertszeit von 10–18 Stunden durch verlängerte Plasmaentnahme mit etwa 86 Stunden bestimmt. [19][31]
Wirkmechanismus [ edit ]
Molecular target [ edit
Docetaxel bindet reversibel mit hoher Affinität und hat ein Maximum Stöchiometrie von 1 Mol Docetaxel pro Mol Tubulin in Mikrotubuli. [33] Diese Bindung stabilisiert Mikrotubuli und verhindert die Depolymerisation von Kalziumionen, verringerte Temperatur und Verdünnung, vorzugsweise am Plusende der Mikrotubuli. [33] Es wurde festgestellt, dass sich Docetaxel zu einem höheren Wert sammelt Konzentration in Adenokarzinomzellen der Eierstöcke im Vergleich zu Nierenkarzinomzellen, die zur wirksameren Behandlung von Eierstockkrebs durch Docetaxel beitragen können. [8][33] Es wurde auch gefunden zur Phosphorylierung des Onkoproteins bcl-2 führen, das in seiner Onkoproteinform Apoptose blockiert. [8]
Wirkmechanismen [ edit
Die cytotoxische Aktivität von Docetaxel wird durch ausgeübt Förderung und Stabilisierung der Mikrotubulusanordnung bei gleichzeitiger Verhinderung der Depolymerisation / Demontage physiologischer Mikrotubuli in Abwesenheit von GTP. [8][16][34] Dies führt zu einer signifikanten Abnahme an freiem Tubulin, die für die Mikrotubulusbildung erforderlich ist, und führt zur Hemmung der Mitotizellteilung zwischen Metaphase und Anaphase weitere Nachkommen von Krebszellen [8] [13] [33]
Da sich Mikrotubuli nicht in Gegenwart von Docetaxel demontieren, sammeln sie sich im Inneren der Zellen Zelle und Ursache der Apoptose. [33] Die Apoptose wird auch durch die Blockierung des Apoptose blockierenden bcl-2-Onkoproteins gefördert. [8] In-vitro und -Analyse sis zeigen, dass die anti-neoplastische Aktivität von Docetaxel gegen einen großen Bereich bekannter Krebszellen wirksam ist, mit anderen anti-neoplastischen Wirkstoffen zusammenarbeitet und eine höhere Zytotoxizität als Paclitaxel aufweist, möglicherweise aufgrund seiner schnelleren intrazellulären Aufnahme. [8]
Die Hauptmethode der therapeutischen Wirkung von Docetaxel ist die Unterdrückung der dynamischen Assemblierung und Demontage von Mikrotubuli und nicht die Mikrotubuli-Bündelung, die zu Apoptose führt, oder die Blockierung von Bcl-2. [8][33]
Cellular responses edit ]
Docetaxel weist eine zytotoxische Aktivität auf Brust-, Darm-, Lungen-, Eierstock-, Magen-, Nieren- und Prostatakrebszellen auf. [8] Docetaxel blockiert die Demontage von Interphasen-Mikrotubuli nicht und verhindert so den Eintritt in den mitotischen Zyklus ein, blockiert jedoch die Mitose durch Inhibierung der mitotischen Spindelanordnung. [33] Die Resistenz gegen Paclitaxel oder Anthracyclin Doxorubicin weist nicht unbedingt auf eine Resistenz gegen Docetaxel hin. [8] In Gegenwart von Docetaxel gebildete Mikrotubuli haben eine größere Größe als die in Gegenwart von Paclitaxel gebildeten, was zu einer verbesserten zytotoxischen Wirksamkeit führen kann. [16] Die reiche Bildung von Mikrotubuli und die Verhinderung der durch Docetaxel verursachten Replikation führt zu Apoptose von Tumorzellen und ist die Grundlage für die Verwendung von Docetaxel als Krebsbehandlung. [16] Die Aktivität von Docetaxel ist bei Ovarial- und Brusttumoren signifikant höher als bei Lungentumoren. [8]
Society and Culture Entdeckung, Regulierung und Vermarktung [ edit ]
Docetaxel wird weltweit unter dem Namen Taxotere von Sanofi-Aventis [11] sowie Docefrez von Sun Pharma Global und Zytax von vertrieben Zydus. [35] Der Jahresumsatz von Taxotere im Jahr 2010 betrug 2,122 Milliarden Euro ( 3,1 Milliarden US-Dollar). Das Patent ist 2010 abgelaufen. [ Zitat benötigt ]
Taxotere wurde von Rhône-Poulenc Rorer (jetzt Sanofi-Aventis) nach den Entdeckungen von Pierre Potier bei Gif bei Gif entwickelt -sur-Yvette während seiner Arbeit zur Verbesserung der Produktion von Taxol. [36]
Kosten [ edit ]
In Großbritannien (im Jahr 2009) Die Kosten von sechs Zyklen (18 Wochen) von Docetaxel bei einer Dosis von 75 mg / m2 iv alle 21 Tage beträgt 5.262 £ (basierend auf einer durchschnittlichen Körperoberfläche von 1.75 m 2 ). [37]
Siehe auch [ edit ]
Referenzen [ edit ]
- ^ a b 19659255] c d e [19589255] f ] g h i "Docetaxel". Die American Society of Health System Apotheker. Nach dem Original am 21. Dezember 2016 archiviert . 8. Dezember 2016 .
- ^ "FDA-Zulassung für Docetaxel". Nationales Krebsinstitut . 2006-10-05. Nach dem Original am 21. Dezember 2016 archiviert . 21. Dezember 2016 .
- ^ a b Britische Formularbrief: BNF 69 (69 ed.) .). British Medical Association. 2015. p. 622. ISBN 9780857111562.
- ^ Fischer, Janos; Ganellin, C. Robin (2006). Analog-basierte Arzneimittelentdeckung . John Wiley & Sons. p. 512. ISBN 9783527607495. Archived from the original on 2016-12-21.
- ^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. April 2015. Archived (PDF) from the original on 13 December 2016. Retrieved 8 December 2016.
- ^ "Docetaxel". International Drug Price Indicator Guide. Retrieved 8 December 2016.
- ^ "Docetaxel". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 23 April 2014. Retrieved 20 April 2014.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Lyseng-Williamson KA, Fenton C (2005). "Docetaxel: a review of its use in metastatic breast cancer". Drugs. 65 (17): 2513–31. doi:10.2165/00003495-200565170-00007. PMID 16296875.
- ^ Shelley, M; Harrison, C; Coles, B; Staffurth, J; Wilt, TJ; Mason, MD (Oct 18, 2006). "Chemotherapy for hormone-refractory prostate cancer". The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD005247. doi:10.1002/14651858.CD005247.pub2. PMID 17054249.
- ^ http://accessdata.fda.gov Archived 2014-04-28 at the Wayback Machine, Docetaxel Package Insert, Last updated 2/2011
- ^ a b Anonymous. Taxotere.com for Healthcare Professionals: About. Sanofi-aventis U.S. LLC. "Archived copy". Archived from the original on 2006-11-09. Retrieved 2006-10-02.CS1 maint: Archived copy as title (link) (17 Sep 2006). Last modified Jul 2005.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad Clarke SJ, Rivory LP (February 1999). "Clinical pharmacokinetics of docetaxel". Clin Pharmacokinet. 36 (2): 99–114. doi:10.2165/00003088-199936020-00002. PMID 10092957.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Anonymous. Taxotere Docetaxel concentrate for infusion. Medsafe. "Archived copy". Archived from the original on 2010-06-03. Retrieved 2010-06-10.CS1 maint: Archived copy as title (link) Likely replacement for dead link "Archived copy". Archived from the original on 2005-12-28. Retrieved 2006-09-17.CS1 maint: Archived copy as title (link) (25 Sep 2006). Last modified 6 Feb 2006.
- ^ a b c d Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. (October 2004). "Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer". N. Engl. J. Med. 351 (15): 1502–12. doi:10.1056/NEJMoa040720. PMID 15470213.
- ^ a b c d e f Anonymous. Taxotere.com for Healthcare Professionals: Efficacy and Safety. Sanofi-aventis U.S. LLC. "Archived copy". Archived from the original on 2006-11-11. Retrieved 2006-10-02.CS1 maint: Archived copy as title (link) (24 Sep 2006). Last modified Jul 2005.
- ^ a b c d Eisenhauer EA, Vermorken JB (January 1998). "The taxoids. Comparative clinical pharmacology and therapeutic potential". Drugs. 55 (1): 5–30. doi:10.2165/00003495-199855010-00002. PMID 9463787.
- ^ Qi, Wei-Xiang; Shen, Zan; Lin, Feng; Sun, Yuan-jue; Min, Da-liu; Tang, Li-Na; He, Ai-Na; Yao, Yang (26 December 2012). "Paclitaxel-based versus docetaxel-based regimens in metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials". Current Medical Research and Opinion. 29 (2): 117–125. doi:10.1185/03007995.2012.756393. PMID 23216340.
- ^ Alken, S; Kelly, CM (14 October 2013). "Benefit risk assessment and update on the use of docetaxel in the management of breast cancer". Cancer Management and Research. 5: 357–65. doi:10.2147/CMAR.S49321. PMC 3798099. PMID 24143122.
- ^ a b c d e f g Anonymous. Drugdex Evaluations: Docetaxel. Thomson MICROMEDEX. http://www.library.auckland.ac.nz/databases/learn_database/public.asp?record=micromedex#Drugdex (26 Sep 2006). Last modified 2006.
- ^ Goyle S, Maraveyas A (2005). "Chemotherapy for colorectal cancer". Dig Surg. 22 (6): 401–14. doi:10.1159/000091441. PMID 16479107. Archived from the original on 2012-10-06.
- ^ a b Anonymous. Taxotere.com for Healthcare Professionals: Pharmacokinetics. Sanofi-aventis U.S. LLC. "Archived copy". Archived from the original on 2006-11-11. Retrieved 2006-10-02.CS1 maint: Archived copy as title (link) (23 Sep 2006). Last modified Jul 2005.
- ^ a b Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology. 5. ed. London: Churchill Livingstone; 2003. p. 694-8.
- ^ Koren G, Carey N, Gagnon R, Maxwell C, Nulman I, Senikas V (March 2013). "Cancer chemotherapy and pregnancy". J Obstet Gynaecol Can. 35 (3): 263–80. doi:10.1016/s1701-2163(15)30999-3. PMID 23470115.CS1 maint: Uses authors parameter (link)
- ^ Cardonick E, Bhat A, Gilmandyar D, Somer R (2012). "Maternal and fetal outcomes of taxane chemotherapy in breast and ovarian cancer during pregnancy: case series and review of the literature". Ann. Oncol. 23 (12): 3016–23. doi:10.1093/annonc/mds170. PMID 22875836.CS1 maint: Uses authors parameter (link)
- ^ a b Gideon Koren, Nathalie Carey, Robert Gagnon, et al. Cancer Chemotherapy and Pregnancy, "Journal of Obstetrics and Gynecology Canada", March 2013
- ^ a b c d e Urien S, Barré J, Morin C, Paccaly A, Montay G, Tillement JP (1996). "Docetaxel serum protein binding with high affinity to alpha 1-acid glycoprotein". Invest New Drugs. 14 (2): 147–51. doi:10.1007/BF00210785. PMID 8913835.
- ^ a b Snyder JP, Nettles JH, Cornett B, Downing KH, Nogales E (April 2001). "The binding conformation of Taxol in β-tubulin: A model based on electron crystallographic density". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (9): 5312–6. doi:10.1073/pnas.051309398. PMC 33206. PMID 11309480.
- ^ Anonymous. New Zealand Pharmaceutical Schedule. Wellington: PHARMAC; 2006. p. 133.
- ^ http://www.communityoncology.net/co/journal/articles/0709425.pdf
- ^ "Archived copy". Archived from the original on 2015-07-01. Retrieved 2012-05-09.CS1 maint: Archived copy as title (link)
- ^ a b Baker SD, Zhao M, Lee CK, et al. (März 2004). "Comparative pharmacokinetics of weekly and every-three-weeks docetaxel". Clin. Cancer Res. 10 (6): 1976–83. doi:10.1158/1078-0432.CCR-0842-03. PMID 15041715.
- ^ a b Guitton J, Cohen S, Tranchand B, et al. (2005). "Quantification of docetaxel and its main metabolites in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry". Rapid Commun. Mass Spectrom. 19 (17): 2419–26. doi:10.1002/rcm.2072. PMID 16059877.
- ^ a b c d e f g Yvon AM, Wadsworth P, Jordan MA (April 1999). "Taxol Suppresses Dynamics of Individual Microtubules in Living Human Tumor Cells". Mol. Biol. Cell. 10 (4): 947–59. doi:10.1091/mbc.10.4.947. PMC 25218. PMID 10198049.
- ^ Anonymous. Docetaxel: Clinical Pharmacology. RxList. "Archived copy". Archived from the original on 2006-10-22. Retrieved 2006-10-02.CS1 maint: Archived copy as title (link) (24 Sep 2006). Last modified 29 Jun 2006.
- ^ "Archived copy". Archived from the original on 2014-05-12. Retrieved 2014-04-20.CS1 maint: Archived copy as title (link)
- ^ "Archived copy". Archived from the original on 2007-06-23. Retrieved 2007-07-12.CS1 maint: Archived copy as title (link) Pierre Potier, chemist, 1998 CNRS Gold Medalist.
- ^ http://www.haps.bham.ac.uk/publichealth/horizon/outputs/documents/2009/jan-apr/Cabazitaxel.pdf ref : National Institute for Health and Clinical Excellence. Prostate cancer (hormone-refractory) — docetaxel: analysis of cost impact London: NICE; September 2006. "Archived copy". Archived from the original on 2009-03-21. Retrieved 2010-06-10.CS1 maint: Archived copy as title (link)
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